Akademik Veri Yönetim Sistemi
Ergül A. G., Banoğlu E.(Yürütücü), Çalışkan B., Gür Maz Z. T.
TÜBİTAK Projesi, 2019 - 2022
Mikrozomal prostaglandin E2 sentaz-1 (mPGES-1) inhibisyonu enflamatuvar PGE2’nin önemli rol oynadığı enflamatuvar hastalıkların tedavisi için mevcut non-steroidal antienflamatuvar ilaçlara kıyasla daha güvenli antienflamatuvar ilaç geliştirilmesi için en yeni klinik stratejidir. Bu nedenle bu proje kapsamında geliştirilecek yeni mPGES-1 inhibitörleri ile araşidonik asit (AA) yolağının son basamağında sadece enflamatuvar PGE2 oluşumunu engelleyerek klinik kullanımı daha güvenli yeni moleküllerin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, mPGES-1 ko-kristal yapılarında ligantlarının bağlanma etkileşimleri incelenmiş ve yaygın olarak 3 farklı ligant bağlanma modunun (I, I-II ve I-III) olduğu görülmüştür. Özellikle I-III bağlanma modunda bağlanabilecek ligantların daha potent mPGES-1 inhibitörü bileşikler elde etmek için önemli olduğu tespit edilmiştir. Bundan sonra benzimidazol, benzoksazol ve oksadiazol ana yapılarını taşıyan farklı bileşik serileri sentezlenmiş, yapı etki ilişkileri ve mPGES-1 aktif bölgesi ile bağlanma etkileşimleri incelenmiştir. Elde edilen türevler içinde özellikle benzimidazol ve oksadiazol türevleri potent mPGES-1 inhibitörleri olarak öne çıkmıştır. Ayrıca, bilinen mPGES-1 inhibitörlerinin yapısal özelliklerinin incelenmesi ile gerçekleştirilen kombine ligant ve yapı bazlı sanal tarama çalışması sonucunda tiyazol ana yapısı taşıyan bir mPGES-1 inhibitörü öncü bileşik keşfi de gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen benzimidazol türevlerinde benzimidazol çekirdeğinin 2. konumunda fenil ara zinciri ile bağlı 2-sübstitüe benzamit grubunun I-III bağlanmayı sağlamak açısından önemli olduğu gösterilmiştir. Bununla beraber, benzamit grubunun 5. konumunda amidometil artığının potent mPGES-1 aktiviteyi önemli derecede arttırdığı bulunmuştur. Özellikle, 5. konuma getirilen amidometil gruplarının bileşiklerin metabolik stabiliteleri ve biyoyararlanımları açısından da belirleyici olduğu ortaya çıkarılmıştır.
Elde edilen 112 bileşik arasından mPGES-1 I-III bağlanma etkileşimi gösteren Bileşik 179 IL-1b ile uyarılan A549 hücre mikrozomlarında mPGES-1 aktivitesini 2.9 nM IC50 değeri ile potent ve seçici olarak inhibe etmiştir. Yaklaşık %61 değerinde oldukça yüksek oral biyoyararlanımı olan Bileşik 179’un kobaylarda in vivo antienflamatuvar, antipiretik ve analjezik etkinliği de gösterilerek Bileşik 179 klinik çalışmalara aday mPGES-1 inhibitörü geliştirmek için en uygun analog olarak belirlenmiştir.