Akademik Veri Yönetim Sistemi
Kaçaroğlu D. (Yürütücü), Yaylacı S., Yılmaz A., Erkaya A., Şamandar Aydaş H., Gürbüz N.
TÜSEB A Grubu Acil AR-GE Projesi, 2025 - 2026
Pankreas kanseri, erken tanı yöntemlerinin yetersizliği, spesifik semptomların azlığı ve sağkalımı iyileştiren tedavilerin bulunmaması nedeniyle mortalitesi en yüksek kanser türleri arasında yer almaktadır. Kanser evresine bağlı olarak kemoterapi, cerrahi rezeksiyon ve hedefsel terapi gibi çeşitli terapötik yöntemler kullanılmasına rağmen hala yeterince sağkalımı iyileştiren bir sonuç elde edilememiştir. Bu geleneksel tedavi yaklaşımları genellikle sadece kanser hücrelerini hedef alırken, tümör mikroçevresindeki değişikliklerin ihmal edilmesi tedavi başarısızlığında önemli bir faktörlerden birisidir. Bu nedenle, yeni tedavi stratejileri geliştirilirken tümör hücreleriyle birlikte progresyonu agresifleştiren tümör mikroçevresinin hedeflenmesi gerekmektedir. Hem terapötik olarak aday hem de tümör mikroçevresinde önemli bir regülatör olan mezenkimal kök hücreler (MKHler), fenotipine göre antitümör ve protümör özellikler göstermektedir. MKHler sitokinler, kemokinler, eksozomlar salgılayarak veya direkt temas ederek aynı mikroortamdaki kanser hücrelerine ve immün sistem hücrelerine etki ederler. MKHler tarafından üretilen eksozomların hem tümörü inhibe edici hem de ilerletici etkiler gösterdiği bilinmektedir. MKHlerin, TLRler üzerinden polarize edildiğinde sekretuvar, immünmodülatör ve tümör hücreleri üzerindeki etkilerinin değiştiği bilinmektedir. MKHler TLR4 agonisti uyarıldığı zaman MKH1 olarak adlandırılan bir karaktere dönüşerek tümörü inhibe eden özellikler kazanmaktadır. Direkt ve indirekt kokültür modellerinde bu etkiler doğrulanmasına rağmen bu etkilerde MKH eksozomlarının etki düzeyi ve rolü bilinmemektedir. MKHlerin kendi eksozomların uygulanması direkt MKHlerin uygulanmasına göre kanserle ilişkili fibroblast oluşturma riski taşımadığı için oldukça avantajlıdır. Ayrıca, proinflamatuvar karakterdeki eksozomların mikroçevredeki baskılanmış immün sistem hücrelerini de aktive edeceği düşünülmektedir. Bu proje çalışmasında; pankreas kanserininin %90 oranında en yaygın görülen formu olan pankreatik duktal adenokarsinoma hücrelerinden Panc-1 ve MiaPaca-2 hücreleri kullanılacaktır. Wharton jölesi kökenli MKHler ticari olarak satın alındıktan sonra TLR4 agonistiyle muamele edilerek konsantrasyon ve süre optimizasyonu yapılacaktır. Naif MKHler ve TLR4 polarize MKHlerden elde edilen eksozomlar eksozom içermeyen besiyerinde toplanacaktır. Farklı iki gruptan elde edilen eksozomlar izole edildikten sonra boyut, konsantrasyon, zeta potansiyeli ve CD ekspresyonları karşılaştırılacaktır. Daha sonra yüksek hassasiyetli ELISA kit kullanılarak eksozomların proinflamatuvar sitokin seviyeleri karşılaştırılacaktır. Daha sonra erken ve ileri evre pankreaskanser hücreleri üzerindeki canlılık, apoptozis, hücre döngüsü, koloni oluşturma potansiyeli, epitelial mezenkimal geçişle ve metastazla ilişkili genlerin ve proteinlerin ekspresyonları değerlendirilecektir. Literatürde yer alan çalışmalar incelendiğinde pankreas kanserialanındaki çalışmamız bu alanda özgün araştırma niteliğindedir. Bu proje çalışması, MKHlerin pankreas kanseri gibi agresif ve tedaviye dirençli kanser türlerinde eksozom kökenli terapötik yaklaşımlar geliştirmek için önemli bir adım olacaktır.