Bazı HIV-1 Düşük Düzey Viremi Suşlarında Etravirin’e Karşı Dirençlerin In-Silico ve In-Vitro Yöntemlerle Araştırılması
Tez Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoloji A.B.D., Türkiye
Tez Danışmanı: Hatice Mergen
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Özet:
İnsan
İmmünyetmezlik Virüsü (HIV) konağın immün sistem hücrelerine genetik
materyalini aktaran ve kontrol altına alınamadığında Kazanılmış İmmünyetmezlik
Sendromu (AIDS) isimli klinik duruma yol açan önemli bir virüstür. HIV enfeksiyonunun kontrol altına
alınabilmesi ve bulaştırıcılığının ortadan kaldırılması için antiretroviral
tedavi (ART) ajanları kullanılmaktadır. Bu ajanlar, HIV genomunu ve proteinlerin
sentezini inhibe etmektedir. Etravirin (ETR) nükleozit olmayan ters
transkriptaz (RT) enzim inhibitörlerinden birisidir. Düşük düzey viremi (LLV);
ART kullanımı sürdürülen HIV pozitif bireylerde, viral yükün devamlılığının
olması durumudur. Viral yükün devamlılığı HIV pozitif bireylerin
bulaştırıcılığının devam ettiği ve ilerleyen süreçte AIDS ile sonuçlanabilecek
önemli problemlerden biridir. LLV durumunun, virolojik başarısızlık, ilaç
emilim problemleri ve mutasyon sebepli ilaç direnci durumu olduğu
düşünülmektedir.
Tez
çalışması kapsamında, LLV gösteren HIV pozitif bireylerin ters transkriptaz
enzim geninde tespit edilmiş olan Lys104Gln, Lys102Gln, Lys101Arg-Lys104Arg,
Ser191Phe, Ile94Leu-Lys104Arg, Lys104Glu-His235Leu, Ala98Ser ve Val179Ile
mutasyonlarının ETR direncine neden olup olmadığı
in-vitro yöntemler ve homoloji modelleme, moleküler yerleştirme ve
protein-ligand etkileşim analizi yöntemleri kullanılarak araştırılmıştır.
Çalışma
sonucunda elde edilen veriler değerlendirildiğinde Ala98Ser ve Val179Ile
mutasyonlarının RT enziminin ETR bağlanma bölgesinde konformasyonel değişiklik
oluşturarak, düşük düzeyde ETR direncine yol açabileceği düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Protein
Yapısı, Biyoinformatik, Tıbbi Genetik, Moleküler Biyoloji, Mikrobiyoloji, İlaç
Direnci